一種新藥從開發(fā)到獲得批準(zhǔn)平均成本為20億-30億美元，至少耗時(shí)10年。
這句話，藥物研發(fā)領(lǐng)域的人大概都聽累了。
為什么這么難？
1. 濕實(shí)驗(yàn)昂貴而費(fèi)時(shí)；
2. 初始化合物命中率低；
3. 臨床前階段的高損耗率。
今年3月，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院（HMS）的研究人員在《Nature》雜志發(fā)表了論文《An open-source drug discovery platform enables ultra-large virtual screens》，描述了一個(gè)叫做VirtualFlow的開源藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，能通過云端整合海量的CPU對(duì)超大規(guī)模化合物庫進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選，提高藥物發(fā)現(xiàn)效率。
論文作者Christoph Gorgulla稱，在一個(gè)CPU上篩選10億種化合物，每個(gè)配體的平均對(duì)接時(shí)間為15秒，全部篩完大概需要475年，而HMS利用VirtualFlow的平臺(tái)，調(diào)用160000個(gè)CPU對(duì)接10億個(gè)分子僅耗時(shí)約15小時(shí)，10000個(gè)CPU則需要兩周。
聽起來非常吸引人。
抱著給某CRO公司虛擬篩選的7.8億個(gè)分子，我們心里有點(diǎn)高興。
當(dāng)時(shí)，我們調(diào)用了云上幾萬個(gè)core來篩選，計(jì)算時(shí)長也僅花費(fèi)了3-13個(gè)小時(shí)（每個(gè)Core上所需時(shí)間不一樣）。
限于算力，或者高效靈活地調(diào)用大規(guī)模計(jì)算集群的能力，當(dāng)前的虛擬篩選通常僅采樣百萬到千萬個(gè)分子，而事實(shí)上目前可用于藥物發(fā)現(xiàn)的有機(jī)分子已經(jīng)超過10的60次方。
注：濕實(shí)驗(yàn)室（Wet Lab）主要靠的是做實(shí)驗(yàn)，干實(shí)驗(yàn)室（Dry Lab）主要是計(jì)算機(jī)模擬和計(jì)算。
HMS的論文主要論證了兩點(diǎn)：
1、虛擬篩選的規(guī)模越大，篩選的化合物越多，真陽性率越高；
2、線性擴(kuò)展能力+云平臺(tái)=無限可能。
超大規(guī)模篩選可提高真陽性率
論文推導(dǎo)了真陽性率與所篩選化合物數(shù)量的的函數(shù)關(guān)系的概率模型，證明：化合物的最高打分隨著規(guī)模增加而提高。
作者分別從10萬、100萬、1000萬、1億、10億個(gè)化合物中進(jìn)行了5次篩選，挑選了得分最高的前50個(gè)化合物進(jìn)行對(duì)比，從圖中可以很清楚地看到篩選的規(guī)模越大，得分越高（位置越靠上）。
虛擬篩選規(guī)模可以通過兩種不同的方式提高初始命中的質(zhì)量：
1. 通過識(shí)別具有更緊密結(jié)合親和力的化合物，從而降低劑量，減少脫靶效應(yīng)；
2. 通過發(fā)現(xiàn)具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)和/或更少固有細(xì)胞毒性的化合物。
為了驗(yàn)證大規(guī)模篩選的準(zhǔn)確性，研究人員選擇了腫瘤研究領(lǐng)域熱門的KEAP1蛋白作為虛擬篩選靶點(diǎn)，對(duì)含有13億配體的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了虛擬篩選。通過兩個(gè)階段的篩選，HMS選出了約1萬個(gè)打分優(yōu)秀的分子。
隨后，研究人員從成藥性、配體效率、化學(xué)多樣性以及獲取難度等方面在這約1萬個(gè)候選分子中挑選了590個(gè)苗頭化合物進(jìn)行活性驗(yàn)證，最終給出了兩個(gè)活性達(dá)到毫微摩爾級(jí)的代表性化合物iKEAP 1和iKEAP 2的多種實(shí)驗(yàn)結(jié)果，驗(yàn)證了VirtualFlow在對(duì)接10億以上分子量時(shí)的高效性。
線性擴(kuò)展+云平臺(tái)=無限可能
可線性擴(kuò)展的意思是說，處理器數(shù)量增加一倍，篩選能力也會(huì)增加一倍。
為了論證這一點(diǎn)，HMS在本地和云端均進(jìn)行了測(cè)試：
本地計(jì)算集群LC1由18,000個(gè)CPU（分別為Intel Xeon和AMD Opteron處理器的不同型號(hào)）異構(gòu)組成；本地集群LC2上則有30,000個(gè)英特爾Xeon8268處理器。
云端則選擇了GCP和AWS，最多調(diào)用了160,000萬個(gè)CPU（作者并未闡述在云端使用的CPU型號(hào)）。實(shí)驗(yàn)表明VirtualFlow在多種情況下均體現(xiàn)了良好的線性可擴(kuò)展性，具體可看下圖（圖中并未描述平臺(tái)在AWS上的表現(xiàn)）。
而這種近乎無限的線性擴(kuò)展性意味著什么？
即便在今后的實(shí)際應(yīng)用中并行數(shù)百萬個(gè)內(nèi)核，VirtualFlow的性能效率也不會(huì)受到其他因素的拖累。如果你擁有一個(gè)300核的計(jì)算機(jī)集群，你可以在六周內(nèi)篩選1億個(gè)化合物，而如果你有1,000核，那么兩個(gè)星期內(nèi)就可以完成篩選。
這個(gè)開源的VirtualFlow平臺(tái)到底是個(gè)啥？
這個(gè)項(xiàng)目由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院牽頭，整體仍處于較新的階段。VirtualFlow平臺(tái)旨在利用超級(jí)計(jì)算能力并行篩選潛在的有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)，以尋找有希望的新藥物分子。
VirtualFlow平臺(tái)主要分為VFLP（配體制備）和VFVS（虛擬篩選）兩個(gè)模塊，VFLP負(fù)責(zé)分析目標(biāo)的化學(xué)空間構(gòu)型（圖中上半部分的藍(lán)色箭頭），再由VFVS根據(jù)事先預(yù)設(shè)好的靶點(diǎn)經(jīng)過一次或多次虛擬篩選之后，最終獲得先導(dǎo)化合物。
目前已知的平臺(tái)特性包括：
1. 用Bash編寫，完全開源、免費(fèi)；
2. 目前支持的應(yīng)用包括：AutoDock Vina、QuickVina 2、Smina、AutoDockFR、QuickVina-W、VinaXB和Vina-Carb；
3. 暫時(shí)不支持GPU；
4. 支持AWS、GCP、Azure在內(nèi)的主流云計(jì)算平臺(tái)。
這很棒。
但開源平臺(tái)，不是你想擁抱就能擁抱。
VirtualFlow擁有較高的使用門檻，你可能需要懂點(diǎn)代碼，懂點(diǎn)調(diào)度器，再懂點(diǎn)集群，還要熟悉各個(gè)云平臺(tái)等等。
藥物研發(fā)向來是皇冠上的明珠，HMS這篇論文驗(yàn)證了應(yīng)用云平臺(tái)的確能帶來新藥研發(fā)效率的提升，時(shí)間和金錢成本上的大量縮減。
中國人自己的創(chuàng)新藥+云，我們可以期待一下。
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