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本篇來說下CADD對藥物設計領域產生了重大影響。此外，CADD與人工智能（AI）、機器學習（ML）和深度學習（DL）技術相結合，處理大量生物數據，減少了與藥物開發過程相關的時間和成本。

1.概述

計算機輔助藥物設計（CADD）結合了各種計算機工具，以識別和開發有前途的lead。CADD包括計算化學、分子建模、分子設計和合理的藥物設計。在當今的大數據環境中，訪問大量數據并不能保證獲得適用的預測模型。為了預測治療效果和副作用，必須開發系統地解決大量、多維和稀疏數據源的技術。

1.1 計算機輔助藥物設計

CADD基于蛋白質或配體的3D結構的可用性，利用兩種不同的技術進行藥物發現：基于結構的藥物設計（SBDD）和基于配體的藥物設計（LBDD）（圖1）。在某些情況下，兩種技術的整合在查找先導分子方面顯示出良好的準確性。

圖1 -CADD概覽

1.1.1 SBDD

基于結構的藥物設計（SBDD）：隨著越來越多生物分子的三維結構的公開，SBDD在藥物發現和設計方面的新時代已經開始。SBDD已成為制藥行業中生成和優化配體的可能手段。靶標的識別、結合位點的鑒定、分子對接、虛擬篩選和分子動力學是SBDD的基本步驟。

1.1.1.1靶標準備

準備靶點大分子結構是SBDD中最關鍵的一步。由于X射線和NMR結構解析技術的快速發展，沉積在蛋白質數據庫（PDB）中的蛋白質的3D結構很容易獲得。當目標蛋白的三維結構不可用時，計算方法，如比較或同源建模（comparative or homology modeling）、threading和ab initio已經能成功地從蛋白質的序列中確定其結構。

同源建模或比較建模：可以使用各種計算結構預測技術（包括同源性建模）從其氨基酸序列推斷蛋白質3D結構（表1）。它被認為是精度最高的計算結構預測方法。其中有幾個簡單且易于遵循的步驟：尋找具有相似序列的結構模板蛋白，對齊它們的序列，使用對齊的區域坐標，預測目標缺失的原子坐標，模型構建和細化。NCBI基本局部比對搜索工具（BLAST）是用于序列相似性搜索的最廣泛使用的生物信息學序列比對工具之一。

Fold recognition or threading：用于尋找具有可比折疊但沒有序列相似性的蛋白質。一個已知的蛋白質結構的序列被感興趣的目標的查詢序列所取代，對于該結構是未知的。然后用各種評分系統對產生的"threaded"結構進行評估。對每個數據庫的經驗確定的三維結構重復這一過程，提供與查詢序列最匹配的結構（表2）。它被運用于SBDD研究中。

表2 threading方法工具

從頭或從頭建模：當結構中沒有足夠的同質性來進行比較建模時，將執行從頭或從頭建模（表3）。

表3 用于從頭建模的工具

1.1.1.2活性結合位點的鑒定和表征

藥物活性需要蛋白質和配體的相互作用。只有找到高親和力結合位點才有可能。在基于結構的藥物發現方法中開發新方法在很大程度上取決于識別靶蛋白上的可藥腔或口袋。

POCKET，SURFNET，Q-SITE FINDER，DoGSite Scorer server，CASTp，NSiteMatch，metapocket等工具是用于預測靶點蛋白結合位點的計算機工具。

找到結合位點后，使用諸如Epock，TRAPP和POVME等工具或服務器來確定結合口袋的體積（表4）。

1.1.1.3 分子對接

表4 結合位點預測工具

分子對接是一種用于確定配體分子在大分子靶標結合位點中的構象和取向（統稱為“位置”）的技術。
搜索算法用于生成姿勢，然后使用評分技術進行排名。許多生物過程，如信號傳遞、細胞控制和其他大分子組裝，依賴于分子識別，如酶-底物、藥物-蛋白質、藥物-核酸、蛋白質-核酸和蛋白質-蛋白質相互作用。采樣和評分是蛋白質-配體對接方法的兩個關鍵組成部分。
配體采樣和蛋白質靈活性是采樣的兩個方面，指的是在蛋白質結合位點附近創建可能的配體結合方向/構象。評分使用物理方法或經驗預測單個配體取向/構象的結合緊密性。

表5 對接工具/軟件的清單

蛋白質-配體對接的分類方法有幾種。

根據蛋白質靈活性，方法分為四類：

軟對接：在對接模擬中，它放松了原子間Vander Waals接觸，允許配體和蛋白質之間略有重疊。

側鏈靈活性：早期的研究之一是Leach的配體對接方法，該方法使用旋轉體庫來結合離散的側鏈靈活性。從那時起，已經提出了一系列新技術，用于在配體對接中添加連續或離散的側鏈靈活性。

分子弛豫：第三種方法考慮蛋白質的柔韌性，通過使用剛體對接將配體引入結合位點，然后松弛蛋白質主鏈和附近的側鏈原子。初始剛體對接允許蛋白質和插入的配體取向/構象之間的原子沖突，以適應蛋白質構象差異。使用蒙特卡羅（MC）模擬，分子動力學模擬或其他方法松弛或最小化復合物。

蛋白質集合對接：添加蛋白質柔韌性的最廣泛使用的方法涉及蛋白質結構的集合，以反映各種構象變化。

根據配體采樣，方法分為兩類：

有兩種配體采樣算法：系統搜索和隨機算法（表6）。

表6使用隨機或系統搜索算法的軟件/工具

系統搜索：對于靈活的配體對接，通常使用系統搜索技術，通過探索配體的所有自由度來創建所有潛在的配體結合構象。

隨機算法：通過在構象空間和配體的平移/旋轉空間的每一步對配體進行隨機修改，在隨機算法中對配體結合取向和構象進行采樣。

根據評分功能，方法分為三類：

對接分數是基于評估復合體能量親和力的評分函數的計算。這些評分函數可以在分子力學、經驗數據、專業知識或共識庫上找到。共識評分（Consensus scoring）是一種通過組合幾種評分算法的結果來預測化合物對特定靶標的結合親和力的方法。根據推導方法分為三個基本類別：基于力場、基于經驗和基于知識的評分函數。

力場（FF）評分函數：基于配體結合能分解為單個相互作用項，例如范德華（VDW）能量，靜電能，鍵拉伸/彎曲/扭轉能等，使用一組派生的力場參數，例如AMBER或CHARMM力場。

經驗評分函數：配合物的結合能得分是通過將幾個加權經驗能項（如VDW能，靜電能，氫鍵能，脫溶劑化項，熵項，疏水性項等）相加得出。

基于知識的評分函數：直接從實驗確定的蛋白質配體復合物中的結構信息生成平均力的電位，由玻爾茲曼反比關系描述為基于知識的評分函數提供基礎。

1.1.1.4 虛擬篩選（VS）

在計算機中，從化學數據庫中選擇有希望的化合物的方法被稱為虛擬篩選，并且可以被認為是實驗生物學評估方法的計算機化等效物，如高通量篩選（HTS）。

VS分為兩類：（i）基于結構的虛擬篩選（SBVS）和（ii）基于配體的虛擬篩選（LBVS）（圖2）。

圖2 基于結構和基于配體的虛擬篩選概述

基于結構的虛擬篩選（SBVS）：這是一種基于計算機的方法，用于在早期藥物開發項目中針對特定治療靶點搜索化合物庫中的新型生物活性化合物。SBVS中的化合物數據庫停靠在預定的靶標結合位點。除了預測結合模式外，SBVS還為對接的分子分配排名。該評級可以用作選擇有前途的分子的唯一標準，也可以與其他評估方法結合使用。進行實驗以確定所研究分子靶標上指示藥物的生物活性。SBVS包括四個步驟：（i）分子靶標準備（ii）化合物數據庫選擇（iii）分子對接和（iv）對接后分析。

表7 用于以圖形方式顯示SBVS和分子對接結果的程序

基于配體的虛擬篩選（LBVS）：通過采用稱為基于配體的虛擬篩選的計算技術，可以根據有效結合到靶標的配體的信息生成靶蛋白的模型。之后，使用該模型預測新配體與靶標結合的可能性。LBVS是唯一沒有靶蛋白3D結構的方法。LBVS試圖使用已知的活性化學物質作為輸入信息來識別具有相似屬性的結構多樣化的分子。

1.1.1.5 分子動力學（MD）模擬

這種復雜的物理技術基于牛頓引導原子間相互作用的運動方程。它用于預測分子系統中每個原子相對于時間的位置。分子動力學（MD）模擬對于研究蛋白質行為至關重要。在MD模擬中，化學鍵和鍵角使用簡單的虛擬彈簧描繪，而二面角則使用正弦函數處理。GPU 最初設計用于加速視頻游戲，現在正用于顯著加速分子動力學模擬。分子力學泊松-玻爾茲曼表面積（MM / PBSA），線性相互作用能（LIE）（和自由能擾動方法（FEP）是用于自由能計算的一些MD應用，以關聯實驗和計算的小分子與蛋白質的結合親和力。分子動力學模擬可以使用牛頓物理學和力場（如Amber或CHARMM OPLS，GROMOS和粗粒度力場（表8）計算構象軌跡作為時間的函數。

表8 MD仿真中使用的力場列表

AMBER（具有能量細化的輔助模型構建）：AMBER是一組分子模擬程序和一組用于模擬生物分子的分子機械力場。Peter Kollman的小組在1970年代后期在加州大學舊金山分校開發了這種方法，以研究各種分子，如蛋白質，DNA，RNA，碳水化合物，有機分子，蛋白質模擬物，脂質和氟化芳香族氨基酸。為了施加分子對稱性，在全原子原子輔助模型構建與能量細化（AMBER）系列力場中，部分電荷被分配具有靜電表面電位。

CHARMM（哈佛大學大分子力學化學）：CHARMM程序最初由哈佛大學的Martin Karplus教授小組開發，該小組協調經驗力場參數化的努力。它具有針對各種分子參數化的特定力場。CHARMM力場中的部分電荷通常適合從頭計算的尺度能量。

OPLS（液體模擬的優化電位）：與實驗結果相比，OPLS力場在預測蒙特卡羅模擬獲得的結構和熱力學特性方面表現出準確性。

OPLS-AA力場，用于重現小分子的量子力學構象能量分布。此外，它還從AMBER中獲得了幾個粘結參數。

GROMOS（格羅寧根分子模擬）：GROMOS是一種用于研究生物分子系統的分子動力學的多用途計算機模擬工具。它還具有內置力場，包括蛋白質、核苷酸、糖和其他分子。它可用于模擬各種化學和物理系統，包括玻璃、液晶、聚合物、晶體和生物分子溶液。

粗粒度力場（CG）：CG力場通過減少模型中的自由度數來降低計算的計算成本，從而允許對更大的系統進行更長時間的仿真。粗粒度（CG）模型有兩種常規方法：自下而上和自上而下。許多化合物的極性相和非極性相之間的自由能分配是CGMartini力場的基礎。Martini力場也是與原子模型密切合作開發的，特別是在束縛相互作用方面。

1.1.2 LBDD

在沒有關于受體的3D信息的情況下，可使用基于配體的藥物設計。該技術依賴于與感興趣的生物靶標結合的分子知識。

與靶標結合的已知配體的化學指紋圖譜用于分子相似性方法，以使用分子庫進行篩選來鑒定具有相似指紋的化合物（表9）。配體相似性搜索方法是有效的，因為結構相關的化合物具有相當的結合特性。

表9 小分子數據庫

QSAR和藥效團是LBDD的兩種方法。

1.1.2.1 QSAR

QSAR是一種計算機化的統計工具，用于解釋觀察到的由替換產生的結構變化（表10）。這些模型用數學方法證明配體的結構特性如何影響與之結合的靶點的活性反應。可用于建立QSAR模型的分子參數可能包括電子、疏水、立體和亞結構效應。

QSAR的工具如下。

表10 QSAR工具

詳細參數：

電子效果：電離常數、Σ取代基常數、分布常數、共振效應、場效應、分子軌道指數、原子/電子凈電荷、親核超離域性、親電超離域性、自由基超離域性、最低空分子軌道和最高占據分子軌道的能量、前沿原子-原子極化率、分子間庫侖相互作用能、由一組電荷在點（A）處產生的電場分子。

疏水參數：分配系數、Pi取代基常數、液-液色譜中的Rm值、高壓液相色譜（HPLC）中的洗脫時間、溶解度、溶劑分配系數。

空間效應：分子內空間位阻效應、空間位阻取代基常數、超共軛校正、摩爾體積、摩爾折射率、MR 取代基常數、分子量、范德華半徑原子間距離。

子結構效應：三維幾何碎片和分子性質。

QSAR的步驟（圖3）如下：

制備用于QSAR實驗的分子：獲得一組在類似生物學測定中測試并顯示出廣泛作用的同屬配體。

訓練集中描述符的選擇：識別并確定與化合物理化性質相關的分子描述符。

計算訓練集中描述符的值：將分子隨機分為兩組：訓練集和測試集。使用訓練集，識別并計算可以解釋描述符值與生物活性之間關系的相關系數。

內部和外部驗證評估：使用測試集分子，評估統計方法的穩定性。

1.1.2.2 藥效團建模

根據IUPAC的定義，藥效團是“實現與給定生物靶標的最佳超分子相互作用并觸發或預防其生物反應所需的空間位阻和電子特性的集合”。藥效團是對生物大分子識別配體所需結構特性的抽象描述（表11）。

藥效團建模工具如下。

表11 藥效團建模工具

藥效團建模中涉及的步驟（圖4）如下：

圖4 藥效團建模中涉及的步驟

選擇一組訓練配體：對于藥效團模型開發，請選擇結構多樣化的化合物組。分子列表應包括活性和非活性化合物，因為藥效團模型必須能夠區分具有和沒有生物活性的分子。

構象分析：為每種選定化合物創建一個低能量構象列表，其中可能包括生物活性構象。

分子疊加：疊加分子低能構象的所有可能組合。可以擬合集合中所有分子中相似的官能團（例如，苯基環或羧酸基團）。假定活性構象是導致最佳擬合的構象集合。

抽象：創建疊加分子的抽象表示。例如，疊加的苯基環在更概念的意義上可以稱為“芳香環”藥效團元素。

驗證：藥效團模型是一種假設，用于解釋與同一生物靶標結合的一組化合物的藥理作用。

1.2 藥物設計和藥物發現中的人工智能

人工智能是通過機器或計算機對人類智能的模擬。它們通常通過訓練大量預先訓練的模型，分析相關性和模式的信息，然后使用這些模式進行預測來工作。人工智能可以識別hit和先導化合物，更快地驗證藥物靶標，并優化藥物結構設計。它還可以幫助靶向蛋白質的 3D 結構預測、蛋白質-蛋白質相互作用、藥物活性和從頭藥物設計（表13）。

表13 用于藥物發現的人工智能工具